L’insensibilità congenita al dolore, una malattia rarissima, e il dolore cronico neuropatico hanno un meccanismo in comune: la trasmissione anomala dell’impulso nervoso per colpa di geni difettosi. I ricercatori studiano questi casi estremi per trovare nuove terapie
I compagni di scuola di Steve pensavano che fosse un supereroe perché non piangeva mai per una forte pallonata o una caduta dalla bicicletta, non diceva nemmeno ‘ahi’. Fare a botte con lui, all’intervallo, era quasi un rito, tutti volevano mettere ko il bambino che pareva rivestito di gommapiuma. In questa storia, in realtà, non centrano forze soprannaturali o cosmiche come per i supereroi dei fumetti: il ‘superpotere’ di Steve arriva da una mutazione in un gene, (l’SCN9A) che blocca completamente la trasmissione del dolore, oltre che dell’olfatto e, in alcuni casi, anche della sudorazione. Come lui, nel mondo, solo una trentina di persone convive con l’insensibilità congenita al dolore (o analgesia congenita), malattia rarissima da solo un caso su un milione. Fareste a cambio? In molti, di getto, risponderebbero di sì, che forse sarebbe bello ignorare gli acciacchi dell’età, ballare dimenticandosi del mal di schiena o correre su quel ginocchio malandato che causa problemi da anni. Chiedetelo a loro, vi risponderebbero che no, fare a cambio non conviene perché anche questa storia ha la sua kriptonite, a forma di ossa, muscoli, pelle, articolazioni: benché il cervello non riesca a leggere il male che fanno, sul corpo restano infatti lividi, graffi, contusioni e fratture che, negli anni, li portano a gravi disabilità. In realtà, Steve qualche gesto da supereroe lo fa davvero, si lascia studiare dai ricercatori per svelare i meccanismi molecolari del dolore: il suo, assente, e quello fin troppo presente, cronico o neuropatico di altri.
CHE COSA CI FA SOFFRIRE
Sul nostro corpo, migliaia di recettori raccolgono le sensazioni dolorose che, lungo le fibre nervose e attraverso il midollo spinale, confluiscono al cervello, in un intricato saliscendi di impulsi multidirezionali ed equilibrio tra amplificazione e inibizione del segnale elettrico. C’è ancora molto da comprendere, per questo i medici non riescono a cancellare un dolore cronico, specie quando è neuropatico. Antiepilettici, antidepressivi, oppioidi, stimolazione spinale o dei nervi danneggiati: l’arnesale terapeutico attuale riesce a dare sollievo solo a un paziente su due. «Siamo ancora lontani dal trattamento ottimale – spiega Paolo Marchettini, direttore della Terapia del Dolore dell’IRCCS San Raffaele di Milano – Difficile fare passi avanti, non sappiamo ancora se sia necessario trovare farmaci per trattare il dolore localizzato oppure concentrarci sul tipo di lesione nervosa, indipendentemente dall’area in cui il paziente sente male». La sfida al dolore è costellata di frustrazioni. Si testano nuove sostanze analgesiche, dalla capsacina dal peperoncino, alla vitamina D e agli omega-3. Si sviluppano nuovi farmaci, «alcuni sono promettenti ma dannosi per il cervello – prosegue il medico – alterano la memoria perché il meccanismo alla base del dolore neuropatico è simile a quello per immagazzinare i ricordi». Il successo della ricerca è annodato a una risposta: c’è qualcosa che accomuna le diverse manifestazioni del dolore cronico? Una neuropatia diabetica è così diversa, nel meccanismo, da un bruciore post-erpetico o da un dolore dopo l’amputazione del braccio? Molti scienziati ritengono di no e vi scorgono un filo comune, quello del DNA.
GLI STUDI SUL DNA
Alcune evidenze scientifiche oggi suggeriscono che la soggettività al dolore esista davvero. Del resto, ne abbiamo la prova tutti i giorni, alcuni sobbalzano per un pizzicotto, altri riescono a impugnare una teglia rovente senza battere ciglio. Una certa predisposizione genetica sembra anche spiegare il motivo per cui soltanto alcune persone si ammalino di dolore cronico neuropatico. Ad esempio, il diabete causa un danno progressivo ai nervi (neuropatia periferica) ma solo in un diabetico su cinque si evolve nella forma dolorosa (con dolore intenso a gambe e piedi). Negli ultimi anni, analizzando il profilo genetico di alcuni pazienti con nevralgie, sciatica o dolore cronico dopo mastectomia, sono stati scoperti certi geni difettosi. «Abbiamo iniziato a lavorare su un gruppo di geni, il primo della lista è stato proprio l’SCN9A, alla base dell’analgesia congenita e di altre malattie rare da iperdolorabilità. Nel 2012 il nostro primo lavoro su Annals of Neurology, identificando una serie di mutazioni su questo gene, ha aperto una strada completamente nuova nella comprensione dei meccanismi patogenetici: la trasmissione nervosa è alterata e sfocia in sindromi dolorose croniche quando c’è una suscettibilità genetica. Nell’ultimo anno abbiamo trovato altre conferme, scoprendo nuove mutazioni in geni che regolano canali vicini (SCN10A e l’SCN11A) che abbiamo pubblicato in PNAS e Brain ». Lo racconta Giuseppe Lauria, direttore dell’Unità di Neurolgologia dell’Istituto Neurologico “Carlo Besta” di Milano, dove dallo scorso anno coordina un progetto europeo triennale (progetto PROPANE) da 5 milioni di euro per definire in modo ancora più chiaro le basi molecolari che sottendono il dolore neuropatico. Coinvolti quattro centri di ricerca (Università di Maastricht, Yale University, Università di Manchester, Centro di Ricerca sul diabete di Dusseldorf) e 1500 pazienti con neuropatia diabetica.
MEDICINA PERSONALIZZATA
Sulla superficie dei neuroni, sono installati canali ionici che funzionano da cancelli: si aprono e si chiudono in risposta a uno stimolo (come schiacciarsi il dito), per propagarlo lungo le vie di percezione del dolore, fino al cervello, e regolarne la durata nel tempo (eccitazione/inibizione del neurone). Quando i canali ionici sono difettosi, per via di mutazioni genetiche, questo traffico si altera: nei neuroni di Steve il cancello è sempre chiuso e sbarra la strada al dolore, nei malati di dolore neuropatico resta sempre aperto e il flusso elettrico è continuo. Il futuro della terapia del dolore è proprio in questi geni mutati: bloccandoli con molecole specifiche, in fase di studio, si può ripristinare la corretta chiusura del canale ionico per dare lo stop all’impulso doloroso e sollievo ai pazienti. «Ipotizziamo che il meccanismo molecolare sia comune a molte forme di dolore neuropatico, indipendentemente dalla causa scatenante e forse localizzazione e che mutazioni genetiche possano spiegarne la presenza – spiega il ricercatore. – L’obiettivo è la medicina personalizzata, come in oncologia: capire se un paziente trarrà beneficio da una terapia dal suo profilo genetico, evitando di esporlo agli effetti collaterali di terapie inefficaci in caso contrario. Un traguardo lontano ma ci stiamo già lavorando, abbiamo presentato all’ultimo congresso della Società Italiana di Neurologia uno studio preliminare per predire questa risposta.» Ma se il dolore è genetico, può essere quindi ereditabile? E’ la tesi di un gruppo di ricercatori del King’s College di Londra, spiegata sulla rivista Pain: studiando 8 mila coppie di gemelli, due terzi dei fratelli omozigoti manifestano lo stesso disturbo cronico tra colon irritabile, mal di schiena o dolore pelvico.
YOGA E IPNOSI FUNZIONANO
Se la genetica ci sta confezionando le armi del futuro, nel presente è la psicologia a spalleggiare le terapie farmacologiche. Per comprendere il dolore, oltre al DNA, contano infatti anche l’umore, la presenza di uno stato depressivo o il confronto individuale con la sofferenza. «Nel cervello lo stimolo nervoso è smistato alla corteccia frontale che comunica con il centro di controllo per le emozioni e l’ansia, l’amigdala -approfondisce Marchettini,- Quando questo passaggio va fuori controllo, il dolore fisico può innescare una reazione emotiva che amplifica la percezione di dolore, rendendo necessario agire su più fronti per inibirlo». La depressione colpisce la metà dei pazienti con dolore cronico e in tutti peggiora il quadro clinico. Alcune persone riescono ad avere il controllo cosciente sulle vie nervose di inibizione del dolore: sono i fachiri, possono dormire sul letto di chiodi perchè stimolano, con lo stato di trance, il rilascio di noradrenalina, un neurotrasmettitore ‘anestetizzante’. Altri, per recuperare il controllo sulla corteccia frontale, possono farsi aiutare da psicoanalisi, tecniche di rilassamento, yoga, ipnosi. «Sono delle armi potentissime, spesso sottovalutate e guardate con scetticismo dagli stessi pazienti. I bambini sono i più ricettivi perchè hanno meno sovrastrutture psicologiche e si fidano maggiormente del medico – commenta Andrea Messeri, responsabile della Terapia del dolore all’Ospedale Meyer di Firenze – Il dolore cronico funzionale nell’età pediatrica è abbastanza diffuso, si manifesta con mal di testa, mal di pancia, dolore osteoarticolare e alla schiena, senza una causa oggettiva e può interferire con la scuola e la vita sociale: si cura poco con i farmaci, molto con la riabilitazione e il supporto psicologico».
LA CYBERPSICOLOGIA
La versione 2.0 dei metodi per distrarre la mente dal dolore fisico è la cyberpsicologia. Al Meyer si sperimenta già con la realtà virtuale per il trattamento del dolore acuto nei bambini del centro ustioni: quando distratti da un videogioco con pinguini e igloo, percepiscono meno dolore durante il cambio delle medicazioni. Nel mondo, studi pilota stanno esplorando le potenzialità della realtà virtuale per smorzare il dolore cronico neuropatico negli adulti. Esistono molti modi per ingannare il cervello, all’Università di Heidelberg, in Germania, si usa uno specchio per chi ha il dolore da arto fantasma, dopo l’amputazione: mostrando ai pazienti l’immagine rovesciata di sé con l’unico braccio in movimento, la corteccia cerebrale ha l’illusione di avere ancora entrambi gli arti e, si è visto con la PET, riattiva un circuito per inibire parzialmente il dolore.
Che cos’è il dolore cronico
Se dura da più di 3-6 mesi, il dolore non è più solo un sintomo, ma una patologia a sé. In Europa almeno una persona su 5 soffre di dolore cronico, il 25-28 per cento degli italiani: a innescarlo, tra le tante cause, cancro, artrite, herpes zoster, sclerosi multipla, diabete, lesioni midollari da incidenti o nervose da interventi chirurgici e traumi. In un terzo dei casi è di tipo neuropatico: i neuroni sono danneggiati in modo permanente e continuano a segnalare fitte o bruciori, anche quando la causa scatenante è risolta.
Steven Pete: «Non sento il dolore, quindi ho imparato a stare alla larga dai pericoli»
Quando ci vediamo su Skype la prima volta (lui dallo stato di Washington, dove vive) nello schermo del computer fa capolino la testa curiosa di una bambina. E’ una dei tre figli che Steven Pete ha desiderato, mettendo in scacco i dubbi sollevati della genetica. «Se si sbucciano un ginocchio, il dolore lo sentono eccome! Sono portatori del gene recessivo, significa che potrebbero avere dei figli con la mia stessa malattia, ma solo con qualcuno che è portatore come è accaduto ai miei genitori». Steve, a 33 anni, cammina più lentamente degli altri papà per l’artrite causata delle molte fratture d’infanzia, telefona spesso ai medici («anche se, lavorando in clinica, sono quasi ‘raccomandato’») e si muove con prudenza perché negli anni ha imparato a intercettare i pericoli da cui difendersi. Non per il dolore, quello non lo sente. Ma se una pentola scotta, l’ustione sulla mano rimane, se una caduta è brutta, l’osso si rompe lo stesso. «Ora ho due vertebre fratturate, l’ho scoperto in un controllo di routine. Sai che non ho idea di come sia successo?», si prende in giro. A scoprire la CIP sono stati i genitori, quando aveva quattro mesi. Stava mettendo i dentini e si masticò la lingua, quasi staccandone un pezzo: non pianse ma un rivolo di sangue dalla bocca fu il segnale che qualcosa non andava. La diagnosi genetica definitiva arriva solo nel 2012, dai laboratori del London Pain Consortium. Prima di allora, lui aveva già imparato a convivere con la sua ‘immunità’, giocando con il casco protettivo sulla testa o rinunciando allo skateboard. Con l’amico Paul Waters del Kent (UK), anche lui insensibile al dolore, ha avviato il sito thefactsofpainlesspeople.it e una community su Facebook. «Abbiamo raggiunto una decina di persone come noi, e centinaia di famigliari e genitori coinvolti in questa strana malattia – spiega – E’ giusto condividere la nostra storia, anche molti medici non sanno che cosa sia: da ragazzino fui portato via dai servizi sociali perché sospettavano che fossi vittima di maltrattamenti domestici». Per il futuro, un progetto per lo sviluppo di protezioni speciali e segnalatori di pericoli per chi condivide la sua malattia. La bambina si arrampica sulle spalle del papà, con energia, e mi saluta. Chissà se a un papà diverso, mi chiedo, avrebbe strattonato la pelle facendogli dire ‘ahi’. Se non senti dolore, mi viene da pensare, non senti la paura. Chissà come dev’essere avere un papà ai tuoi occhi ‘coraggiosissimo’. «Oh, la paura invece c’è: so di non potermi difendere dai pericoli che non vedo, come le infezioni. L’idea dell’appendicite mi manda letteralmente fuori di testa!».
Cinzia Pozzi
(da Ok Salute e Benessere – ottobre 2014)